Genetica en vasculaire malformaties

Een praktische uitleg over genetica achter vasculaire malformaties

Vasculaire malformaties zijn bij de geboorte al aanwezig, maar worden dan nog niet altijd meteen gedetecteerd. Ze ontwikkelen zich normaliter evenredig aan de patiënt. Symptomen van vasculaire malformaties kunnen voorkomen en worden opgemerkt bij de geboorte, tijdens de kindertijd of zelfs als de patiënt volwassen is. Maar waarom ontstaan deze malformaties? Ze ontstaan doordat er tijdens de zwangerschap een genetische verandering plaatsvindt in het DNA van het embryo. Dit wordt ook wel een mutatie of pathogenese genoemd. Die genetische verandering voltrekt zich niet altijd door het volledige lichaam, maar kan, afhankelijk van wanneer deze zich voordoet tijdens de embryogenese, ook voorkomen in één deel van het lichaam of op meerdere plekken (figuur 1).

Figuur 1: Het embryo ontwikkelt zich in de eerste zeven weken na de bevruchting. Cellen splitsen zich om dit embryo te vormen. Gedurende dit proces kunnen er somatische mutaties ontstaan, die tot de ontwikkeling van vasculaire malformaties, huid- of botafwijkingen of zelfs hersenletsel kunnen leiden.

De genetische verandering in het DNA van het kind ontstaat op spontane wijze. Dit betekent dat de ouders de mutatie niet dragen, hoewel er wel zeldzame gevallen zijn geregistreerd van families met vasculaire malformaties. Omdat deze mutaties zich meestal spontaan ontwikkelen, kan er niets worden gedaan om ze te voorkomen. Daarnaast zijn deze mutaties niet aanwezig in de kiembaan en kunnen ze ook niet worden geërfd (dit wordt een somatische mutatie genoemd). In het uitzonderlijke geval van erfelijkheid wordt een gen (een mutatie van de kiembaan) doorgegeven, waardoor er een verhoogde kans bestaat op de ontwikkeling van vasculaire malformaties. Er is sprake van een grote variabiliteit in het geobserveerde fenotype, waarbij er, ondanks dat dezelfde kiembaanmutatie aanwezig is, verschillen bestaan in de ernst van het letsel en de leeftijd bij aanvang van de ziekte. Het fenotype hangt af van het moment waarop deze tweede mutatie plaatsvindt, net als bij de spontaan tot stand gekomen vasculaire malformaties.

DNA en genetische veranderingen

DNA is de afkorting van deoxyribonucleic acid, ofwel desoxyribonucleïnezuur, en vormt het erfelijk materiaal in mensen en bijna alle andere organismen. Het meeste DNA bevindt zich in de celkern en op de chromosomen (figuur 2). De erfelijke informatie is opgeslagen in deze chromosomen en heeft een code die bestaat uit vier stikstofbasen: adenine (A), guanine (G), cytosine (C), en thymine (T). Deze basen staan in paren en vormen samen een dubbele helix. De code, of de manier waarop de basenparen zijn gerangschikt, heeft als functie om bijvoorbeeld de kleur van ogen, groeifactoren maar ook eiwitten te coderen. De geringste verandering in dit DNA kan leiden tot een andere functie van de code. Bij de ontwikkeling van het vaatstelsel kan zo’n kleine verandering tijdens de embryogenese leiden tot de ontwikkeling van vasculaire malformaties.

Figuur 2: Schematische weergave: in de cel bevindt zich de celkern. De celkern bevat chromosomen. Deze chromosomen bevatten DNA. Het DNA vormt een dubbele helix door de bindingen van basenparen. Een enkele verandering in de basenparen kan leiden tot een functionele verandering en wordt een mutatie genoemd.

Genetische veranderingen en behandeling

Sinds de ontdekking van de eerste somatische mutaties in een vasculaire malformatie meer dan tien jaar geleden, is het duidelijk geworden dat er verschillende soorten mutaties zijn in twee belangrijke intercellulaire verbindingen die zich in de cel bevinden. Deze verbindingen zijn als het ware de leidraad voor de werking van een cel waarin een groep moleculen samenwerkt. Het menselijk lichaam bevat een groot aantal van deze intercellulaire verbindingen, maar in het geval van vasculaire malformaties blijken twee daarvan uiterst belangrijk te zijn. Dat zijn de RAS/MAPK/ERK-verbinding en de PIK3 (phosphatidylinositol 3-kinase)/eiwitkinase B/mTOR (mammalian target of rapamycin)-verbinding. Binnen deze verbindingen kunnen verschillende soorten mutaties worden geconstateerd, die leiden tot het ontstaan van vasculaire malformaties. Mutaties in de RAS/MAPK/ERK-verbinding worden aangetroffen bij patiënten met arterioveneuze malformaties, terwijl mutaties in de PIK3CA/mTOR-verbinding vaker worden waargenomen bij patiënten met veneuze of lymfatische malformaties en patiënten met het PROS-syndroom, dat overgroei veroorzaakt. Hoewel deze mutaties verschillend kunnen zijn, kunnen alle leiden tot hyperactivering van een van de verbindingen, wat bijvoorbeeld de groei van afwijkende bloedvaten kan veroorzaken. Wanneer bekend is welke verbinding actief is, of welke mutatie de oorzaak is van de activering, kan een meer gerichte medische behandeling worden ingezet. Zo kan bijvoorbeeld rapamycine, ook wel sirolimus genoemd, de mTOR-verbinding remmen. Bovendien zijn nieuwe middelen zoals alpelisib veelbelovend voor patiënten met een PIK3CA-mutatie.

Auteur Dr. Maroeska te Loo, kinderhematoloog en klinisch farmacoloog,

HECOVAN werkgroep, Radboudumc, Nijmegen, Nederland

Volg ons op

Nieuwsbrief