Eén zwaluw maakt nog geen lente (zomer)
Na het bekend worden van één DNA-mutatie ben je niet zomaar van jouw klachten af
Een DNA-mutatie betreft een verandering in een van de chromosomen, die als een set van 23 in de kern van alle lichaamscellen gelegen zijn. Hoe vroeger in de ontwikkeling de DNA-mutatie optreedt, hoe meer cellen kunnen zijn ‘aangedaan’. Dit komt doordat in de embryonale fase, na de versmelting van eicel met zaadcel (waarbij de zygote gevormd wordt, die de combinatie bevat van paternaal en maternaal DNA), veelvuldig celdeling optreedt. En er bij elke celdeling een kopie gemaakt wordt van de daar aanwezige chromosomen, om ook de ‘dochter’cellen te voorzien van de genetische informatie. Een DNA-mutatie kan zich op elk moment en in elke cel voordoen en wordt (indien herstel uitblijft) mee gekopieerd, waardoor alle cellen die uit deze cel afkomstig zijn, de mutatie dragen.
Vele mutaties blijven onopgemerkt, sommige kunnen echter grootschalige effecten teweegbrengen die de levensvatbaarheid van cellen kan aantasten. Een mozaïekpatroon kan ontstaan, wanneer een mutatie tijdens de ontwikkeling ontstaat en dus niet erfelijk is overgedragen. Een gedeelte van de cellen is aangedaan, de overige cellen niet, dit wordt een somatische (niet erfelijke) mutatie genoemd.
Een erfelijk overgedragen mutatie kan daarentegen wel bijdragen aan het ontstaan van een afwijking door somatische mutatie, namelijk als er sprake is van een ‘second-hit’, waarbij het effect van de overgedragen mutatie pas optreedt als de tweede mutatie zich tijdens de ontwikkeling daadwerkelijk voordoet. Zo zijn er verschillende theorieën over het ontstaan van genetische aangeboren (congenitale) afwijkingen.
Van een aantal aan CMTC verwante aandoeningen zijn DNA-mutaties bekend uit onderzoek bij patiënten. Aangezien het veelal zeldzame aangeboren afwijkingen betreft, zijn biopten van meerdere patiënten spaarzaam doch nodig, om associaties te kunnen vinden met een specifieke afwijking in de DNA-sequentie van een of ander chromosoom. Als controle gebruikt men normaal (onaangedaan) weefsel van dezelfde patiënt om de sequenties mee te vergelijken. Met in totaal een paar miljard aan ‘basen’paren (met G, guanine, A, adenine, T, thymine en C, cytosine als de elementaire bouwstenen of nucleotiden, waarvan een deel fungeert als DNA-code voor te produceren eiwitten), is het een kunst om relevante variaties uit het DNA te specificeren en als mutatie te kunnen karakteriseren.
Tegenwoordig zijn steeds geavanceerdere moleculaire technieken voorhanden die dit onderzoek mogelijk maken, o.a. sequencing methoden voor het snel en accuraat ontrafelen van de nucleotidensequentie in DNA strengen.
Als voorbeeld, Klippel-Trenaunay is een aan CMTC verwante aandoening, die geassocieerd wordt met een DNA-mutatie in het gen coderend voor PIK3CA, een factor uit de PI3K pathway, welke verantwoordelijk is voor celgroei.
Sturge-Weber is een andere verwante aandoening, die geassocieerd wordt met een DNA-mutatie in het gen coderend voor een Gα-protein (Gαq), dat een rol speelt in verschillende pathways, waaronder PI3K-RAS.
Jordan et al (2019) heeft verschillende patiënten onderzocht op afwijkingen in DNA-sequenties. De onderzochte patiënten hadden allen aangeboren vaatgebonden afwijkingen, zogeheten vasculaire malformaties, waarbij bloedvaten op de een of andere manier in aanleg verstoord zijn, samengaand met kenmerkende symptomen, zoals huidaandoeningen, lokale groeistoornissen in delen van het lichaam als hoofd of ledematen, maar ook andere symptomen. Naast Klippel-Trenaunay en Sturge-Weber bevonden zich patiënten met een gemarmerde huid (cutis marmorata) in de onderzochte populatie. Deze groep van patiënten bleek een significante associatie te vertonen met een mutatie in het gen coderend voor een ander Gα-proteïne, namelijk Gα11.
Gα-eiwitten (guanine-bindende eiwitten of proteins) zijn betrokken bij de activatie van signaalmoleculen. Effect van een DNA-mutatie in Gα kan zich uiten in signaalmoleculen, zoals PI3K of RAS, die hierdoor continu geactiveerd kunnen raken met als gevolg een verstoorde invloed op de celgroei, en daarnaast op andere mechanismen in de cel, die door Gα worden aangestuurd.
In het kort wat de omgeving van de cel aangaat, G-eiwitten (bestaande uit Gα maar ook een Gβγ-subunit kan hier deel van uitmaken) werken samen met de G-proteïne gekoppelde receptor (GPCR). Deze receptor zit aan de celmembraan (de buitenwand van de cel) gebonden en geeft signalen van buitenaf door, waardoor het G-proteïne aan de binnenzijde geactiveerd wordt (waaronder het Gα-proteïne). Via verschillende cascades aan reacties (ofwel pathways) kan Gα een scala aan veranderingen elders in de cel bewerkstelligen. Een DNA-mutatie die leidt tot verandering op een cruciale plek in Gα kan de regulatie van pathways en andere mechanismen, en hiermee een scala aan vervolgprocessen, verstoren.
Conclusie
‘Eén zwaluw maakt nog geen lente’ duidt erop dat patiënten na het bekend worden van een DNA-mutatie in bepaalde lichaamscellen, behalve vroegtijdige opsporing hiervan, niet zonder meer geholpen zijn ter vermindering van hun klachten. Wel kan het een begin zijn, waaruit meer begrip, herkenning en eenduidiger diagnose kan voortkomen en wellicht gerichtere behandelingen in de toekomst. Dit vergt echter meer onderzoek.
Verstoringen in aanleg tijdens embryonale ontwikkeling, zich uitend in heel verschillende (gradaties van) symptomen, kunnen hierdoor in de toekomst mogelijk beter verklaard worden.
Bron: Jordan M. et al. Reverse phenotyping in patiënts with skin capillary malformations and mosaic GNAQ or GNA11 mutations defines a clinical spectrum with genotype-phenotype correlation.
Letter to the editor in Journal of Investigative Dermatology (2019).
Bewerking door Dr. Marjon ten Hoor-Suykerbuyk 2020-11-26